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IMPORTANTES AVANCES EN LA INVESTIGACION DEL CANCER

Importante progreso en la investigación del gen de VHL

La identificación del gen de VHL en Junio de 1993, fue reconocida por los expertos como el inicio de importantes avances en la investigación de VHL y se predijo que ello promovería el que se hiciera mucha más investigación en este campo. Este año estamos viendo el fruto de esta labor. "La identificación de los genes de supresión tumoral, cuya carencia predisponen a la persona a tener cáncer, ha pasado a ocupar el punto central de la investigación del cáncer"(1). Las mutaciones en los genes de supresión tumoral son responsables, tanto de síndromes de cáncer hereditarios como de casos esporádicos de cáncer.

Durante los últimos meses, cuatro equipos de investigación han publicado importantes avances que han contribuído a comprender cómo funciona el gen de VHL: un equipo en los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos (U.S. National Institutes of Health), bajo la dirección del Dr. Richard D. Klausner; uno en el Departamento de Desarrollo de Medicamentos para el Tratamiento del Cáncer del Instituto de Investigación de Bristol-Myers Squibb (en Princeton, New Jersey), bajo la dirección del Dr. Bernd Seizinger; uno en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, dirigido por el Dr. William G. Kaelin, Jr.; y un equipo de la Fundación de Investigación Médica de la Universidad de Medicina de Oklahoma, con los Drs. Ronald y Jane Conaway.

Estos equipos de investigadores están trabajando con el mismo propósito: el identificar la proteína específica codificada por el gen de VHL, y el comprender la función que tiene y cómo afecta la vida de la célula. Una vez que comprendamos lo que hace y cómo funciona se podrá intentar diseñar los medicamentos y terapias que puedan reestablecer la función que está carente cuando la proteína está ausente o mutada.

Los equipos de Klausner, Seizinger y Kaelin empezaron por obtener un anticuerpo que reconociera la proteína de VHL. La fabricación de anticuerpos se lleva a cabo rutinariamente a partir de la sangre de un conejo al que que previamente se le ha inyectado la proteína de interés. Normalmente, cuando un organismo entra en contacto con una sustancia extraña, el sistema inmune del cuerpo empieza a fabricar anticuerpos, que son sustancias especialmente diseñadas para unirse a la sustancia extraña y neutralizar su efecto. En palabras del Dr. Jane Whaley, del equipo de Seizinger, "Es como hacer una llave que encaje dentro de un candado". El anticuerpo sirve para determinar si la proteína de VHL está presente y en qué cantidad.

Al mismo tiempo, identificaron en otros animales un gen similar al gen humano de VHL, o gen "homólogo". Para ello, buscaron una parte del material genético que codificara el mismo patrón o secuencia de aminoácidos .

"La identificación y caracterización de genes homólogos de distintas especies a menudo proporciona importante información sobre las características y función de la proteína humana (2). Por ejemplo, el descubrir qué porción del gen de VHL está conservada a lo largo de la evolución en otros animales puede ayudar a identificar las regiones más importantes del gen. El equipo de Seizinger descubrió que la segunda mitad del gen de VHL humano es casi identica a un gen de ratón (denominado mVHL1). Al igual que el gen de VHL humano, el gen de ratón homólogo se expresa en casi todos los tejidos. El equipo de Klausner identificó un gen de rata con "cuya secuencia tiene un 88% de homología respecto a los 213 aminoácidos de la proteína de VHL humana."(3)

El equipo de Klausner está estudiando otras proteínas a las que se une el gen de VHL. "El descubrimiento de que la proteína de VHL forma complejos relativamente estables con otras proteínas celulares específicas sugiere que la identificación de estas proteínas será importante para comprender la función del gen de VHL y para identificar otros genes críticos para el crecimiento celular y el control de la división celular." Más aún, "el descubrimiento de estas proteíns asociadas a la proteína de VHL ayudará seguramente a comprender la función que tiene este gen de supresión tumoral en el ciclo vital de la célula." (4)

El equipo de Kaelin llevó a cabo un experimento en ratones "desnudos", carentes de pelo y de sistema inmune. Cuando a estos ratones se les inyecta células de carcinoma renal humano, las células empiezan a formar tumores. Cuando la proteína "sana" de VHL se introdujo en las células de carcinoma renal, y éstas se introdujeron posteriormente en el ratón desnudo, las células eran ya incapaces de formar tumores "en vivo" (el término "en vivo" significa que cierto efecto se produce en en cuerpo de un organismo). Los tumores que llegaron a formarse eran considerablemente más pequeños. Esto confirma que el producto del gen de VHL es un auténtico supresor tumoral.

Curiosamente, en el laboratorio, o "en vitro" (que significa literalmente "en vidrio"), estas células parecen crecer normalmente. "La incapacidad de la proteína de VHL de frenar el crecimiento de estas células puede ser, entre otras cosas, reflejo de que la supresión de crecimiento es una acción que depende de interacciones "célula-célula" y/o "célula-matriz extracelular". Estas interacciones se dan "en vivo," pero no se pueden reproducir en vitro... [asímismo, no puede reproducirse en el laboratorio una de las manifestaciones características de VHL: la proliferación de vasos sanguíneos]. Todo ello sugiere que la proteína de VHL puede tener como función el permitir que la célula detecte cambios en los niveles de oxígeno o quizá otros nutrientes en los microespacios que rodean a la célula. (5)

En el artículo del 8 de Septiembre de la revista científica "Science", estos equipos publican los nuevos progresos en su investigación. El gen de VHL ya está completamente secuenciado. Irónicamente, su secuencia completa ya había sido publicada en el artículo inicial, dos años atrás, pero no estaba claro dónde empezaba y dónde terminaba. Ahora ya saben exáctamente cuál es la secuencia del gen.

El equipo de Conaway tiene importantes resultados en relación con la "Elonguina", que consta de tres pequeñas proteínas: las Elonguinas A, B y C. Estas proteínas tienen una importante función en el ciclo replicativo, desarrollo y muerte celular. El proceso de transcripción, mediante el cual una célula lleva a cabo la expresión de un determando gen, consta de un proceso preparatorio de iniciación, para continuar con uno de elongación y concluír con otra serie de pasos. La Elonguina es un factor muy importante para el proceso de elongación. La proteína de VHL "se une a la Elonguinas B y C e inhibe la actividad de la Elonguina (también llamada SIII)... lo cual puede querer decir que la Elonguina (SIII), como componente integral del proceso de transcripción, puede estar controlado, al menos en parte, por la proteína de VHL." (6) La región de la proteína de VHL implicada en esta interacción es precisamente la región que aparece mutada en la mayoría de las familias con VHL.

El grupo de Duan ha demostrado que la proteína de VHL se une con gran afinidad y especificidad a las Elonginas B y C, e inhiben la actividad transcripcional de la Elonguina (SIII). Todos estos descubrimientos apuntan a que VHL puede ser un factor clave dentro de la importante red de proteínas que regulan la transcripción celular.(7)

Lo que sí parece ya claro es que la forma sana de la proteína de VHL es capaz de inhibir el crecimiento de los tumores. Conforme descubramos más detalles y características bioquímicas de esta proteína y cómo interrumpe el crecimiento de los tumores, se irán abriendo más posibilidades de terapia.

Los nuevos resultados publicados en Science "no son sólo un gran avance para la investigación del cáncer. La identificación y clonaje del gen de VHL, la Elonguina, y la interacción funcional entre ambos, están ayudando a elucidar el mecanismo de la elongación transcripcional, un proceso regulatorio muy importante... Ahora podremos profundizar en el conocimiento de cómo controlando la elongación transcripcional puede la célula regular la expresión génica, el crecimiento celular y la formación de tumores."(8)

Notas: 1. Duan (e) 1402. 2. Gao (a) 743. 3. Duan (b) 6549. 4. Duan (b) 6463. 5. Iliopoulos (c) 824. 6. Aso (g) 1443. 7. Duan (e) 14-2. 8. Krumm (d) 1401.

Referencias:

(a) Gao, Whaley, Seizinger et al., "Cloning and Characterization of a Mouse Gene with homology to the human von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene." Cancer Research (Feb. 1995), 55:743-747.

(b) Duan, Linehan, Klausner et al., "Characterization of the VHL tumor suppressor gene product," Proc. Natl. Acad. Sci., USA, (July 1995) 92:6459-6463.

(c) Iliopoulos, Kibel, Gray and Kaelin, "Tumor suppression by the human von Hippel-Lindau gene product," Nature Medicine (Aug. 1995) 1:822-826.

Cuatro artículos en Science (Sept. 8):

(d) Krumm and Groudine, "Tumor suppression and Transcription Elongation," (1400-1401)

(e) Duan, Linehan, Klausner et al., "Inhibition of Transcription Elongation by the VHL Tumor Suppressor Protein," 1402-1406;

(f) Kibel, Kaellin et al. , "A frequently mutated region of the von Hippel-Lindau protein binds to Elongin B and C," ..............

(g) Lane, Conaway and Conaway, "Elongin (SIII): A multisubunit Regulator of Elongation by RNA polymerase II," 1439-1446.

Further information is available from the VHL Family Alliance, info@vhl.org .

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