Importantes Avances en la Investigacion del Cancer
La identificación del gen de VHL en Junio de 1993, fue reconocida por los expertos
como el inicio de importantes avances en la investigación de VHL y se predijo que ello
promovería el que se hiciera mucha más investigación en este campo. Este año estamos
viendo el fruto de esta labor. "La identificación de los genes de supresión
tumoral, cuya carencia predisponen a la persona a tener cáncer, ha pasado a ocupar el
punto central de la investigación del cáncer"(1). Las mutaciones en los genes de
supresión tumoral son responsables, tanto de síndromes de cáncer hereditarios como de
casos esporádicos de cáncer.
Durante los últimos meses, cuatro equipos de investigación han publicado importantes
avances que han contribuído a comprender cómo funciona el gen de VHL: un equipo en los
Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos (U.S. National Institutes of
Health), bajo la dirección del Dr. Richard D. Klausner; uno en el Departamento de
Desarrollo de Medicamentos para el Tratamiento del Cáncer del Instituto de Investigación
de Bristol-Myers Squibb (en Princeton, New Jersey), bajo la dirección del Dr. Bernd
Seizinger; uno en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, dirigido por el Dr.
William G. Kaelin, Jr.; y un equipo de la Fundación de Investigación Médica de la
Universidad de Medicina de Oklahoma, con los Drs. Ronald y Jane Conaway.
Estos equipos de investigadores están trabajando con el mismo propósito: el
identificar la proteína específica codificada por el gen de VHL, y el comprender la
función que tiene y cómo afecta la vida de la célula. Una vez que comprendamos lo que
hace y cómo funciona se podrá intentar diseñar los medicamentos y terapias que puedan
reestablecer la función que está carente cuando la proteína está ausente o mutada.
Los equipos de Klausner, Seizinger y Kaelin empezaron por obtener un anticuerpo que
reconociera la proteína de VHL. La fabricación de anticuerpos se lleva a cabo
rutinariamente a partir de la sangre de un conejo al que que previamente se le ha
inyectado la proteína de interés. Normalmente, cuando un organismo entra en contacto con
una sustancia extraña, el sistema inmune del cuerpo empieza a fabricar anticuerpos, que
son sustancias especialmente diseñadas para unirse a la sustancia extraña y neutralizar
su efecto. En palabras del Dr. Jane Whaley, del equipo de Seizinger, "Es como hacer
una llave que encaje dentro de un candado". El anticuerpo sirve para determinar si la
proteína de VHL está presente y en qué cantidad.
Al mismo tiempo, identificaron en otros animales un gen similar al gen humano de VHL, o
gen "homólogo". Para ello, buscaron una parte del material genético que
codificara el mismo patrón o secuencia de aminoácidos .
"La identificación y caracterización de genes homólogos de distintas especies a
menudo proporciona importante información sobre las características y función de la
proteína humana (2). Por ejemplo, el descubrir qué porción del gen de VHL está
conservada a lo largo de la evolución en otros animales puede ayudar a identificar las
regiones más importantes del gen. El equipo de Seizinger descubrió que la segunda mitad
del gen de VHL humano es casi identica a un gen de ratón (denominado mVHL1). Al igual que
el gen de VHL humano, el gen de ratón homólogo se expresa en casi todos los tejidos. El
equipo de Klausner identificó un gen de rata con "cuya secuencia tiene un 88% de
homología respecto a los 213 aminoácidos de la proteína de VHL humana."(3)
El equipo de Klausner está estudiando otras proteínas a las que se une el gen de VHL.
"El descubrimiento de que la proteína de VHL forma complejos relativamente estables
con otras proteínas celulares específicas sugiere que la identificación de estas
proteínas será importante para comprender la función del gen de VHL y para identificar
otros genes críticos para el crecimiento celular y el control de la división
celular." Más aún, "el descubrimiento de estas proteíns asociadas a la
proteína de VHL ayudará seguramente a comprender la función que tiene este gen de
supresión tumoral en el ciclo vital de la célula." (4)
El equipo de Kaelin llevó a cabo un experimento en ratones "desnudos",
carentes de pelo y de sistema inmune. Cuando a estos ratones se les inyecta células de
carcinoma renal humano, las células empiezan a formar tumores. Cuando la proteína
"sana" de VHL se introdujo en las células de carcinoma renal, y éstas se
introdujeron posteriormente en el ratón desnudo, las células eran ya incapaces de formar
tumores "en vivo" (el término "en vivo" significa que
cierto efecto se produce en en cuerpo de un organismo). Los tumores que llegaron a
formarse eran considerablemente más pequeños. Esto confirma que el producto del gen de
VHL es un auténtico supresor tumoral.
Curiosamente, en el laboratorio, o "en vitro" (que significa
literalmente "en vidrio"), estas células parecen crecer normalmente. "La
incapacidad de la proteína de VHL de frenar el crecimiento de estas células puede ser,
entre otras cosas, reflejo de que la supresión de crecimiento es una acción que depende
de interacciones "célula-célula" y/o "célula-matriz extracelular".
Estas interacciones se dan "en vivo," pero no se pueden reproducir en
vitro... [asímismo, no puede reproducirse en el laboratorio una de las
manifestaciones características de VHL: la proliferación de vasos sanguíneos]. Todo
ello sugiere que la proteína de VHL puede tener como función el permitir que la célula
detecte cambios en los niveles de oxígeno o quizá otros nutrientes en los microespacios
que rodean a la célula. (5)
En el artículo del 8 de Septiembre de la revista científica "Science",
estos equipos publican los nuevos progresos en su investigación. El gen de VHL ya está
completamente secuenciado. Irónicamente, su secuencia completa ya había sido publicada
en el artículo inicial, dos años atrás, pero no estaba claro dónde empezaba y dónde
terminaba. Ahora ya saben exáctamente cuál es la secuencia del gen.
El equipo de Conaway tiene importantes resultados en relación con la
"Elonguina", que consta de tres pequeñas proteínas: las Elonguinas A, B y C.
Estas proteínas tienen una importante función en el ciclo replicativo, desarrollo y
muerte celular. El proceso de transcripción, mediante el cual una célula lleva a
cabo la expresión de un determando gen, consta de un proceso preparatorio de iniciación,
para continuar con uno de elongación y concluír con otra serie de pasos. La
Elonguina es un factor muy importante para el proceso de elongación. La proteína de VHL
"se une a la Elonguinas B y C e inhibe la actividad de la Elonguina (también llamada
SIII)... lo cual puede querer decir que la Elonguina (SIII), como componente integral del
proceso de transcripción, puede estar controlado, al menos en parte, por la proteína de
VHL." (6) La región de la proteína de VHL implicada en esta interacción es
precisamente la región que aparece mutada en la mayoría de las familias con VHL.
El grupo de Duan ha demostrado que la proteína de VHL se une con gran afinidad y
especificidad a las Elonginas B y C, e inhiben la actividad transcripcional de la
Elonguina (SIII). Todos estos descubrimientos apuntan a que VHL puede ser un factor clave
dentro de la importante red de proteínas que regulan la transcripción celular.(7)
Lo que sí parece ya claro es que la forma sana de la proteína de VHL es capaz de
inhibir el crecimiento de los tumores. Conforme descubramos más detalles y
características bioquímicas de esta proteína y cómo interrumpe el crecimiento de los
tumores, se irán abriendo más posibilidades de terapia.
Los nuevos resultados publicados en Science "no son sólo un gran avance para la
investigación del cáncer. La identificación y clonaje del gen de VHL, la Elonguina, y
la interacción funcional entre ambos, están ayudando a elucidar el mecanismo de la
elongación transcripcional, un proceso regulatorio muy importante... Ahora podremos
profundizar en el conocimiento de cómo controlando la elongación transcripcional puede
la célula regular la expresión génica, el crecimiento celular y la formación de
tumores."(8)
Notas:
1. Duan (e) 1402.
2. Gao (a) 743.
3. Duan (b) 6549.
4. Duan (b) 6463.
5.
Iliopoulos (c) 824.
6. Aso (g) 1443.
7. Duan (e) 14-2.
8. Krumm (d) 1401.
Referencias:
(a) Gao, Whaley, Seizinger et al., "Cloning and Characterization of a Mouse Gene
with homology to the human von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene." Cancer
Research (Feb. 1995), 55:743-747.
(b) Duan, Linehan, Klausner et al., "Characterization of the VHL tumor suppressor
gene product," Proc. Natl. Acad. Sci., USA, (July 1995) 92:6459-6463.
(c) Iliopoulos, Kibel, Gray and Kaelin, "Tumor suppression by the human von
Hippel-Lindau gene product," Nature Medicine (Aug. 1995) 1:822-826.
Cuatro artículos en Science (Sept. 8):
(d) Krumm and Groudine, "Tumor suppression and Transcription Elongation,"
(1400-1401)
(e) Duan, Linehan, Klausner et al., "Inhibition of Transcription Elongation by the
VHL Tumor Suppressor Protein," 1402-1406;
(f) Kibel, Kaellin et al. , "A frequently mutated region of the von Hippel-Lindau
protein binds to Elongin B and C," ..............
(g) Lane, Conaway and Conaway, "Elongin (SIII): A multisubunit Regulator of
Elongation by RNA polymerase II," 1439-1446.
|
