Analisis Genetico de la Enfermedad de Von Hippel-Lindau

Investigación y Diagnóstico Clínico

En general existen dos tipos de laboratorios: laboratorios de investigación y laboratorios de análisis clínico. Un laboratorio de análisis clínico es, por ejemplo, donde su médico manda que se hagan los análisis rutinarios de sangre y orina; en el caso de los análisis de DNA, hace falta que el laboratorio tenga la preparación y el equipo adecuados, incluyendo unas "pruebas de DNA" especiales para poder identificar las mutaciones del gen de VHL.

Actualmente sólo hay un laboratorio de diagnóstico clínico en los Estados Unidos equipado para llevar a cabo la identificación del gen de VHL, en el Hopital de Johns Hopkins, a cargo de Corrine Boehm1. Está prevista la apertura de al menos otro laboratorio más, hacia finales de 1995. La finalidad de un laboratorio clínico es el recibir las muestras de sangre, llevar a cabo las pruebas y mandar los resultados al médico en un período de tiempo relativamente corto y predecible de antemano, para que éste a su vez pueda transmitirselos al paciente.

Es posible que usted haya oído hablar de algunos laboratorios de investigación que han recogido muestras de sangre con la finalidad de identificar el gen de VHL. En Estados Unidos los dos laboratorios más importantes están en la Universidad de Harvard/Hospital General de Massachussetts, bajo la dirección del Dr. Bernd Seizinger y en el Instituto Nacional del Cáncer, bajo la dirección del Dr. Berton Zbar.

En un laboratorio de investigación, a diferencia del laboratorio clínico, las muestras de sangre sólo se recogen conforme hacen falta desde el punto de vista de la investigación científica. Así, el obtener resultados puede llevar años - por ejemplo, tardaron veintisiete años en identificar la mutación de una familia de Hawaii2. Los laboratorios de investigación hacen el trabajo pionero, ponen a punto las pruebas de diagnóstico y pasan la información a los laboratorios clínicos, como el de Johns Hopkins, que se ocupan a partir de entonces de las pruebas de diagnóstico rutinarias y los laboratorios de investigación pasan a dedicarse a otros proyectos.

Es conveniente que el individuo que decide someterse al análisis genético hable sobre ello abiertamente y en profundidad, para obtener toda la información necesaria, y, posteriormente, para interpretar correctamente los resultados. Lo mejor es dirigirse directamente a un geneticista para clarificar todos los aspectos del análisis genético. Muy pocos de nosotros entendemos de genética, e incluso la mayoría de los médicos no tienen experiencia en interpretar o explicar la genética. Por ello, lo mejor es tratar con un especialista- un geneticista o consejero genético - para que le ayude a entender el proceso y a interpretar el resultado.

El personal de los laboratorios de investigación, en general, no está entrenado para explicarle los conceptos que usted desea comprender ni para contestar a todas las preguntas que usted tiene. Por favor, ayúdenos a proteger el valioso tiempo de los laboratorios de investigación, para que puedan continuar con su importante trabajo, el cual esperamos que, con el tiempo, permita el descubrimiento y desarrollo de nuevas terapias para tratar VHL.

Obtención de Importantes Información a Partir de Muestras de Investigación.

La contribución de muestras de sangre de muchas familias durante años atrás ha permitido la identificación del gen de VHL. Las pruebas genéticas en laboratorios de investigación no cuestan dinero a las familias directamente, de forma que si puede conseguir resultados a partir de muestras analizadas en laboratorios de investigación, ésta debe ser su primera opción. Sin embargo, puesto que ya se ha identificado el gen (se conoce desde 1993), ningún laboratorio de investigación genética está aceptando participantes nuevos. Esto significa que si usted no ha entregado ya sus muestras de sangre, lo más posible es que no vaya a poder obtener resultados de ningún laboratorio de investigación.

Las muestras del Dr. Seizinger, que forman parte del estudio de Harvard/Hospital General de Massachussetts, permitió descubrir que el gen de VHL está localizado en el cromosoma 3. La última publicación de este equipo incluye el reconocimiento y agradecimiento a todas y cada una de "las familias de los Estado Unidos, Canadá y Europa por su participación en nuestros estudios", e incluye una lista de los médicos y consejeros genéticos que contribuyeron "sangre, muestras de tejido e información clínica de las familias con VHL". Conforme identifican las mutaciones específicas de cada familia, el equipo de investigadores, a su vez, notifica al consejero genético correspondiente.

Si alguien de su familia ha participado previamente en los estudios del Dr. Seizinger, debe contactar al médico que le trató o a su consejero genético para averiguar si el laboratorio tiene información nueva. Si no han avanzado, pídales por favor que retomen el estudio.

Si alguien de su familia ha participado previamente en los estudios del Dr. Berton Zbar, del Instituto Nacional de la Salud, puede escribir al Dr. Zbar y preguntarle si han averiguado el área donde se halla la mutación en el gen de VHL de su familia. Si tiene resultados satisfactorios, éste le mandará en respuesta una carta con la información que el laboratorio clínico necesita para poder hacer las pruebas de diagnóstico al resto de sus familiares:

Dr. Berton Zbar, Frederick Cancer Research Institute, Laboratory of Immunology, Building 560, room 12-71, Frederick, Maryland 21702, Fax: 301-846-6145

Estas instrucciones sólo van dirigidas a aquellas familias cuyas muestras de sangre hayan sido entregadas al Dr. Seizinger o al Dr. Zbar previamente. Ninguno de éstos está admitiendo ya a nuevas familias para sus estudios, ni a nuevos miembros de las familias ya admitidas. No obstante, la información de cualquier miembro afectado en su familia es suficiente para diagnosticar a los demás miembros de la familia en un laboratorio clínico.

Si usted recibe una carta así de los doctores Zbar o Seizinger, deberá presentarla al laboratorio clínico cuando solicite que se efectúen las pruebas.

Otros Laboratorios de Investigación

Si usted ha mandado muestras a otro equipo de investigación, deberá escribirles para preguntar si han identificado la mutación en el gen de VHL de su familia, para que se pueda hacer un análisis directo.

Incluso si hasta ahora el equipo de investigación que estudia su familia no ha podido dar con la mutación, no todo está perdido. Gracias a la moderna metodología existente, desarrollada principalmente por los doctores Zbar y Maher, existen varias opciones nuevas para efectuar diagnóstico genético que le podrá describir su equipo genético local.

¿Cómo Puedo Ponerme en Contacto con un Geneticista o un Consejero Genético?

Empiece por su médico propio, o por el centro médico al que suela ir. Pregunte en el departamento de obstetricia o pediatría. Si no tienen un geneticista en plantilla, al menos sabrán decirle cómo ponerse en contacto con alguno de acuerdo adscrito a su seguro de salud.

Puede también elegir uno de los centros clínicos que se enumeran al final de este documento, si vive cerca de alguno de ellos.

Diagnóstico Clínico de VHL

En los Estados Unidos, los estudios de DNA para diagnosticar VHL sólo se están llevando a cabo, al menos por ahora, en el Hospital de Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland1. Las muestras para análisis se pueden mandar por correo. La petición de las pruebas debe hacerla un médico - geneticista o médico de familia - quien a su vez recibirá los resultados y le podrá explicar lo que éstos significan.

Aún así, hoy en día no todas las familias con VHL pueden estudiarse mediante análisis genéticos.

Lo primero que hay que hacer es identificar la modificación específica que existe en su familia en concreto. Para ello, lo más fácil es analizar la sangre de un individuo diagnosticado clínicamente con VHL.

Si usted no ha participado previamente en los estudios del Dr. Zbar, puede mandar directamente al laboratorio clínico una muestra de un familiar a quien se le haya diagnosticado VHL clínicamente. A su vez, el laboratorio le contestará si puede o no "ver" el área mutada en esta muestra.

Si la respuesta es "sí", puede enviar el resto de las muestras de su familia para efectuar un sencillo "test directo". El gen de VHL es bastante grande y a lo largo de toda su extensión pueden darse muchos tipos de mutaciones o "errores" que hacen que el gen de VHL no funcione adecuadamente.

Es como si el gen de VHL fuera un capítulo de un libro y hubiera en éste un frase mal escrita. En principio, el error podría aparecer en cualquier frase, y hay muchos tipos posibles de errores, pero el resultado final es que el capítulo no está perfecto. En cada familia concreta, sin embargo, el mismo error se copia y transmite a través de las generaciones. Así, si sabemos, por ejemplo, exáctamente qué mutación se ha dado en el DNA del padre o de la madre, podemos ir directamente a ese área y analizarla en los hijos. Esto es lo que se llama "test directo".

Si la respuesta es "no", entonces puede que el laboratorio le pida muestras de sangre de otros miembros de su familia para intentar averiguar cuál es el área de mutación o bien para identificar la distribución de marcadores (elementos genéticos próximos a un determinado gen, que se presentan con un patrón de distribución específico para cada familia) que normalmente aparecen asociados al gen de VHL. Este tipo de análisis, basado en asociación con marcadores genéticos, está descrito con detalle en la edición de Marzo de 1993 del Forum de las Familias de VHL.

Si estos grupos no pueden hacer el análisis de DNA de su familia, por favor háganoslo saber y le notificaremos si se abren nuevos estudios de investigación que puedan llevar a cabo este análisis para su familia.

Una Nota de Precaución

Por favor, sea consciente de que hay ciertos motivos de preocupación derivados del mal uso que puede hacerse de los análisis genéticos, como por ejemplo, el perder su cobertura del seguro de salud o incluso su empleo. Antes de hacer análisis genético de algún miembro de su familia a quien no le hayan diagnosticado VHL clínicamente, es recomendable asegurarse que esta persona tiene en orden su trabajo y sus seguros de salud y de vida.

La Organización de Enfermedades Raras (National Organization for Rare Disorders o NORD), de la cual somos miembro la Alianza de las Familias de VHL, está recogiendo testimonios de personas con VHL, con el fin de hacer que sea ilegal hacer mal uso de esta información - como el excluír a ciertas personas de la cobertura del seguro de salud, o el discriminar a la hora de contratar o promocionar. Por ejemplo, un hijo que da positivo en el test genético puede ser clasificada como un individuo con "condición pre-existente" para propósitos de seguros - antes incluso de haber nacido.

Por favor, preste atención a los casos de mal uso de esta información y manténganos al corriente, a nosotros y a NORD de cualquier problema que le surja de este tipo. Estaremos encantados de contestar a todas sus preguntas y preocupaciones.

National Organization for Rare Disorders

100 Route 37, P.O. Box 8923

New Faifield, CT 06812 - 8923

1 También existen laboratorios de análisis genético en Inglaterra y Alemania. Elija el que esté más cerca de usted:

U.S.: Ms. Corrine Boehm, DNA Diagnostics Laboratory, Center for Medical Genetics, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD 21205. Tel: 1-410-955-0483; FAX: 1-410-955-0484.

England: Dr. Eamonn Maher, Clinical Genetics, Addenbrooke's Hospital, Hills Road, Cambridge CB2 2QQ, U.K., Tel: 44-223-216446; FAX: 44-223-217054.

Germany: Dr. Hiltrud Brauch, Labor für Molekularpathologie, Klinikum rechts der Isar, Trogerstraße 32, D-81675 München, Germany, Tel: 49-89-4140-4592; FAX: 49-89-4180-5215.

2 Este trabajo se inició en 1977 por los doctores Lamiell, Hsia y Salazar. Véase Go RCP et al., Am. J. Human Genetics, 36: 131-142 (1984). El estudio de esta numerosa familia, afectada de VHL, fue decisivo para propulsar la investigación genética de VHL. Paradókicamente, la mutación genética de esta familia en particular no se identificó hasta 1994.

3 Dr. Jean M. Whaley et al., "Germ Line Mutations in the von Hippel-Lindau Tumor-Suppressor Gene are similar to Somatic von Hippel-Lindau Aberrations in Sporadic Renal Cell Carcinoma," Am. J. Human Genetics, 55: 1092-1102 (1994).

Preguntas y Respuestas Sobre el Analisis de DNA

Corrine Boehm, M.S. y Peggy Marshall, Mississippi

Peggy ha elaborado una lista de las preguntas más frecuentes sobre análisis de DNA recibidas en la "línea directa de VHL" y se las ha pasado a Corrine Boehm, la Directora del Laboratorio de diagnóstico de DNA en el Hospital de Johns Hopkins en Baltimore (el único laboratorio de este tipo existente en los Estados Unidos hasta el presente) para que las conteste.

1. ¿Por qué necesito ir a un consejero genético? ¿No es cierto que los consejeros genéticos son para la gente que van a tener hijos?

Si la petición y el seguimiento de su análisis genético se lleva a cabo con la participación de un consejero genético, usted tiene muchas más posibilidades de educarse a fondo acerca del proceso de análisis de su DNA. En consecuencia, usted estará mucho más capacitado e informado para hacer las decisiones adecuadas. Como muchas personas han podido comprobar ya, la tecnología para el análisis de DNA todavía no ha avanzado lo suficiente como para que una persona mande una muestra de sangre para el análisis de VHL y recibir sencillamente una respuesta de "sí" o "no".

La razón es que, en la mayoría de los casos, el estudio de VHL no se lleva a cabo analizando directamente cuál es la mutación del gen, sino que suele hacerse mirando cómo se hereda la mutación respecto a la distribuciónde marcadores genéticos en el gen o próximo a éste. Por ello, en este tipo de análisis se estudia el DNA de muchos familiares y se consultan con mucho detalle los informes médicos de los familiares con VHL participando en el estudio.

La mayoría de los consejeros genéticos comprenden bien los detalles de los estudios genéticos basados en asociación con marcadores de DNA y por lo tanto, al observar el arbol genealógico de una familia son capaces de decidir a qué familiares es necesario analizar para obtener la información adecuada. También asumen la responsabilidad de explicar al individuo o individuos en qué consiste este tipo de análisis y la de coordinar el envío de todas las muestras necesarias. La mayor parte de los médicos no geneticistas no conocen suficientes detalles de esta técnica como para explicarselo a otra persona.

En resumen, el que insistamos en que su estudio sea seguido por un consejero genético no tiene otra finalidad que la de asegurar que recibirá la mejor información posible sobre el análisis genético y comprenderá a fondo todo el proceso, las implicaciones, los beneficios y las posibles limitaciones antes de someterse al análisis. Es decir, usted podrá tomar una decisión informada sobre si quiere proceder con el análisis, dadas sus limitaciones. El que se prefiera que sea un consejero genético quien pida las pruebas a los laboratorios no tiene nada que ver con el tener hijos. Sin embargo, si usted quiere saber cuáles son sus opciones respecto al tema de los hijos, un consejero genético es, sin duda, una persona muy indicada con quien hablarlo.

2) ¿Por qué debo mandar sangre si el Dr. Zbar tiene mi sangre guardada?

Para asegurar que la interpretación de los resultados es lo más acertada posible se piden muestras de sangre recientes. Con el fin de maximizar la exactitud y fiabilidad de los análisis, se obliga a los laboratorios clínicos con licencia para efectuar este tipo de estudios, como por ejemplo el nuestro, a desarrollar y a adherirse a programas y protocolos que garanticen la calidad del análisis. Una formas de evitar errores es recibiendo las muestras de sangre directamente. Si la muestra de sangre pasa por muchas manos, aumentan enormemente las oportunidades de confusión respecto al individuo a quien la muestra pertenecía. Por tanto, pedimos muestras de sangre adicionales siempre que sea posible para asegurarnos de la exactitud del análisis.

3) ¿Hay que pagar por cada muestra de sangre que se envía? Por ejemplo, una madre que tiene VHL y quiere que sus tres hijos sean analizados, ¿tiene que pagar por cada persona por separado? ¿cuántos miembros de una familia tienen que mandar muestras de sangre?

Sí, hay que pagar por cada muestra de sangre a analizar independientemente de si el estudio de esa persona tiene fines de diagnóstico para el propio individuo. A no ser que hayamos recibido del Dr. Zbar el mapa genético con la mutación específica de esa familia, y así poder hacer un test directo, lo habitual es estudiar a muchos individuos, mediante la técnica de asociación de marcadores genéticos. Así, el coste de diagnosticar si un individuo tiene o no VHL será mayor si hay que estudiar a ocho familiares que si hay que estudiar sólo a cuatro familiares. No puede predecirse de antemano cuántas muestras hace falta. De hecho, es imposible predecir si se va a poder llegar a un diagnóstico antes de que haber estudiado a la familia.

Los consejeros genéticos que comprenden a fondo el concepto de análisis por asociación de marcadores genéticos podrá decirle cuántas muestras de sangre necesitará cada familia, según su caso. La decisión de a quién y a cuántos familiares debe estudiarse depende de la estructura propia de la familia y de quién sea el individuo o individuos a diagnosticar.

4) ¿Qué ocurre si un miembro de la familia "parece" tener VHL? ¿Qué posibilidades hay de encontrar la mutación?

Dado el estado actual de los estudios genéticos de VHL, sólo hay un 15% de posibilidades de encontrar la mutación. Por lo tanto, cuando sólo un miembro de la familia tiene manifestaciones clínicas de VHL, las posibilidades de obtener un diagnóstico informativo para los demás familiares son alrededor del 15%. El diagnóstico por asociación con marcadores no es factible en familias donde sólo existe un individuo manifestando síntomas clínicos de VHL.

5) ¿Puede un padre pedir un test de DNA para su hijo si éste es adulto o es una decisión individual?

La decisión de someterse a análisis presintomatico para diagnosticar VHL es enteramente personal y la debe hacer cada individuo por sí mismo. Es posible que dentro de una familia haya individuos que quieran hacerse este análisis presintomático y otros que no; esto es normal, aunque a veces nos cueste entender por qué otras personas toman decisiones distintas a las que tomamos nosotros.

Es por esta razón que un padre no puede pedir el análisis por su hijo o hija adultos. Igualmente, la cuestión de si en general un padre puede pedir que se efectúe el análisis de DNA de su hijo no adulto se debate con frecuencia. En el caso de algunas enfermedades hereditarias existen normas especificando que un padre no puede pedir que se haga un análisis presintomático a su hijo hasta que éste tenga edad suficiente para decidir si quiere someterse a dicho análisis. Por ahora nosotros sí ofrecemos la posibilidad de hacer análisis presintomático pedido por los padres porque estimamos que hay claras ventajas asociadas con la detección temprana y el tratamiento médico inmediato (es decir, las pruebas y chequeos rutinarios). No obstante, esta decisión es objeto de frecuente debate en la comunidad de geneticistas.

6) ¿Exactamente qué pasos debo seguir para que analicen mi DNA?

Yo recomiendo que se ponga en contacto con un consejero genético próximo a donde usted viva y que le diga que quiere someterse al análisis presintomático de VHL. Seguramente deberá decirle también que nuestro laboratorio realiza ese tipo de estudio. El consejero genético, que comprende a fondo los detalles de estos estudios genéticos, está perfectamente cualificado para ayudarle a lo largo del estudio. Para obtener una lista de consejeros genéticos, por favor diríjase a: National Society of Genetic Counselors, 233 Canterbury Drive, Wallingford, PA 19086 (USA).

7) ¿Puedo o debo hacer el análisis a través de mi seguro de salud?

El que decida hacerse el análisis genético a través de su seguro de salud, o el si puede o debe, es una cuestión personal y no creo estar lo adecuadamente informada para contestar a esta pregunta pero, desde luego, es importante averiguarlo en cada caso.

Sobre si Pedir no a su Compañía de Seguro de Salud que Pague por el Análisis Genético.

-Joyce Graff, Massachusetts, opinión personal, no necesariamente la opinión de la Alianza de VHL-

Las compañías de seguros, en teoría, pueden hacer un uso detrimental de la información genética. Esto es motivo de preocupación para todas las familias en las que existen indicadores genéticos asociados con distintas enfermedades, y el número de éstas aumenta con el descubrimiento de más y más genes. Como dice el Dr. Collins, pronto todos vamos a tener condiciones pre-existentes. Está claro que el concepto de "condición pre-existente" va a tener que modificarse radicalmente.

Mientras tanto, mi hijo y yo hemos pedido a nuestro seguro de salud que pague por el análisis de DNA. A él ya le habían diagnosticado VHL clínicamente, por lo que el resultado del análisis no añadía nada que la compañía de seguros no supiera ya. Sin embargo, si usted está analizando a sus hijos asintomáticos, puede ser mejor que pague usted mismo.

En resumen: "No mienta nunca a su compañía de seguros. El mentir es suficiente motivo para que le interrumpan el servicio. Sin embargo, al mismo tiempo, no ofrezca voluntariamente ninguna información que no le hayan pedido expresamente".