L'un des principaux buts de notre programme de recherche a été d'identifier les changements génétiques (mutations) qui produisent le VHL. Nous avons identifié des mutations dans 85 cas sur 114 ( 75%) de familles ayant le VHL. Ce domaine de recherche sur la mutation a procuré un volume considèrable d'information sur la maladie. Je vais sommairement parler de ces informations dans cet article.

L'observation la plus frappante est peut être le fait qu'il apparaît qu'il y ait trois types de la maladie connue sous le nom de Von Hippel-lindau. Le VHL de type 1 , la forme la plus commune de la maladie est caractèrisée par la tendence au développement de tumeurs au niveau des yeux, du cerveau, de la moelle épinière, des reins et du pancréas. Le VHL de type 2 est moins commun. Le VHL de type 2 diffère du VHL de type 1 du fait que les membres des familles affectées peuvent dèveloper des phéochromocytomas . En plus le type est divisé en deux types: 2A et 2B. Les patients appartenant à des familles avec le type 2A développent des phéochromocytomas mais pas de cancer des reins ( ce type est très rare) . Les personnes du type 2B développent des phéocromotytomas et un cancer des reins. (voir table 1)

Table 1

Classification du CNI de la maladie Von Hippel-Lindau

Type	Caracteristique Clinique
1	sans phéochromocytome
2	avec phéochromocytome
2A	sans cancer rénal ou kystes pancréatiques
2B	avec cancer rénal ou kystes pancréatiques

Cette classification est basée sur des études de mutations sur un très grand nombre de familles ayant le VHL. Des familles avec plus de 25 membres atteints ont été particulièrement utiles dans l'identification des tumeurs qui apparaissent et celles qui n'apparaissent pas avec des mutations spécifiques.

La gamme de tumeurs qui se rencontrent dans une certaine famille ayant le VHL peut être décrite comme étant le "phénotype". Un résultat majeur de notre travail est que maintenant nous connaissons quels types de tumeurs accompagnent une mutation spécifique VHL. Par exemple une mutation au niveau de la position 505 du gène VHL qui change la structure T de l'ADN à une structure C est associée au VHL de type 2A, c'est a dire avec des tumeurs aux yeux, au cerveau et des glandes adrénales mais pas de tumeurs au niveau des reins et du pancréas. Dans un autre exemple, une mutation au niveau de la position 712 ou 713 du gène VHL qui change la structure C de l'ADN à une structure T , G ou A est associée au VHL de type 2B c'est a dire avec des tumeurs aux yeux , des reins et du pancréas. A partir de la mutation du gène VHL on peut prédire de facon certaine quels genre de tumeurs vont se développer chez les membres d'une famille donnée. Nous sommes en train de rassembler des informations sur des familles à partir de recherches aux USA, en Grande Bretagne, en Europe et au Japon. Ces informations combinées aux phénotypes seront utiles aux investigateurs essayant de prédire les manifestations de la maladie.

L'une des observations les plus frappantes de ces études sur les mutations du gène VHL concerne la decouverte d'exactement la même mutation chez des familles qui sont supposées n'ayant aucun lien. Cette situation peut subvenir de deux façons: 1) la mutation s'est produite plusieurs fois dans la même population.; 2) les familles ayant une mutation identique ont en fait des liens, elles ont un ancêtre commun mais ne le savent pas.

Nous avons eu des examples des deux cas dans nos études. Il y'a 14 familles en Allemagne et 2 familles d'Allemands vivant en Pensylvannie qui ont la même mutation VHL. L'evidence suggère que ces familles ont le même ancêtre qui était atteint du VHL. Il y'a des familles dans plusieurs differents pays qui ont la même mutation 712-713. L'evidence suggère que cette mutation s'est produite de facon indépendante dans ces populations.

Ces informations ont été publiées dans l'issue du 14 Decembre, 1994 de: "Mutation Humaine".

Phenotype: Ensemble des aspects physiques d'un individu: cheveux, couleur des yeux, et pour le VHL, les types de tumeurs rencontrées dans la même famille.