Jeudi nous sommes allés à la campagne, à une abbaye médiévale nichée dans les collines verdoyantes, entourée de champs du blé et des bois luxuriants. Cinquante moines vivent encore dans ce complexe énorme, mais une grande aile a été rénovée pour créer un centre de conférence moderne avec toutes les commodités. Nous sommes entrés à travers les murs anciens dans un énorme foyer de pierre, puis continué vers un auditorium moderne avec chaises confortables et matériel audio-visuel moderne.

Dr. Giuseppe Opocher, Université de Padoue, a présidé à la reunion.

Après que Dr. Opocher et Joyce Graff aient accueilli tout le monde, Dr. William Kaelin de Boston a introduit la première session, "Nouveaux

Avancements dans les Proteomics du VHL." Proteomics¹ est le procedé d'annoter le génome. Nous pouvons établir les séquences des lettres qui codent les gËnes, mais nous ne comprenons pas encore ce que tout cela veut dire. Nous progressons de la séquence du gène VHL à la protéine qui l'encode et les fonctions de cette protéine dans la cellule et dans le corps.

Dr. Maha Kecem est venue de Tunisie où elle travaille avec deux familles VHL.

A ce jour nous savons que la protéine VHL se combine avec elongin B et elongin C, CUL-2 et Rbx1, pour former un complexe E3 ubiquitin ligase, appellé VEC, une sorte de machine a "ramasser les ordures". Cette machine peut s'attacher à plusieurs autres protéines dans la cellule pour en reduire leurs niveaux dans la cellule, en les dégradant; inactivant ainsi la fonction de ces proteines d'un systeme de controle interne. Quand les protéines sont exigées elles sont produites. Quand elles ne sont plus exigés, VHL est supposé les dégrader et arreter leur fonction. Si la protéine VHL níexécute pas son rôle là, la fonction normale des autres protéines progresse hors contrôle et une tumeur peut s'ensuivre.

Plusieurs protéines sont étudiées, dans l'espoir de trouver une "cible" pour une drogue a developper. Peut-être en manipulant le niveau d'une de ces autres protéines nous pouvons remplacer efficacement la fonction de VHL. Trois facteurs angiogeniques - VEGF, PDGF, et TGF-Alpha sont courrament étudiés pour d'autres cancers. De plus, c'est clair que VHL joue un rôle dans la réponse du corps aux changements dans le niveau d'oxygène disponible dans le processus cellulaire. Il le fait par agglutination avec les HIF-1 et les autres substances. Les chercheurs ont présenté leur travaux avec ces reactions biochimiques, en les étudiant dans le laboratoire aussi bien que dans les animaux.

La protéine VHL est conservée à un degrée élevé dans l'évolution. Beaucoup d'animaux ont un gène VHL tout à fait semblable au notre, y compris la mouche à fruits (drosophila) et le ver, aussi bien que les cobayes et souris. Dr. Tien Hsu de Caroline du Sud et Dr. Harry Drabkin de Denver ont décrit leur travail avec drosophila. Les plus petits organismes passent beaucoup de generations en peu de temps, nous permettant de voir des effets plus rapidement. Dr. Laura Schmidt des Instituts Nationaux Américains de Santé a décrit leur travail dans la creation d'un "modèle de la souris"--une souris avec un genre de VHL suffisamment semblable à la maladie VHL humaine qu'ils peuvent l'utiliser pour tester des thérapies.

Dr. Kaelin a remarqué qu'il faut examiner le même problème de nombreuses perspectives différentes pour developper une vraie compréhension d'une question aussi complexe que la fonction du pVHL. Il y a quelque chose d'unique à la fonction du VHL qui fait que la perte d'une ou l'autre des pieces du mosaique n'a pas les mêmes conséquences. Il y a quelque chose de spécial à la protéine VHL elle-même. Nous avons besoin d'autres modèles: mouche, ver, et souris pour nous aider à complètement saisir le problème.

La protéine VHL paraît aussi avoir un effet régulateur sur la différenciation ordonnée et la dispersion des cellules, la création ordonnée de microtubules, et la regulation ordonné d'une variété de mécanismes dans la cellule. Dans l'absence de la protéine VHL, ces cellules prolifèrent au hasard.

Le développement et disponibilité de modèles in vivo pour VHL - drosophila, ver, et bientôt souris - nous fournissent une plus grande capacité d'observer le traitement normal et aberrant de ces substances par la cellule, avec et sans pVHL.

Le groupe du Dr. Neumann a présenté leurs conclusions au sujet des causes génétiques des pheochromocytomes. Actuellement il y a au moins six gènes différents identifiés qui peuvent causer un pheo. Pourquoi donc tellement? Dans l'étude des fonctions de ces multiples gènes nous arriverons finalement au problème. Le groupe du Dr. Opocher a trouvé que les familles avec VHL qui ont fréquement des pheos ont souvent un changement particulier dans chromosome 1. De la même façon, Dr. Thomas Böhling de Finlande a montré que dans le groupe qu'il a étudié, les gens avec VHL qui ont souvent des hemangioblastomas du systeme nerveux central avaient un changement au chromosome 6q, et Dr. Hiltrud Brauch de Stuttgart a montré qu'un changement dans le gène MDR1 a élevé le risque d'avoir le carcinome cellulaire rénal.

Richard Harbud, Sunde Solitaire, et Thomas Rosenberg de Danemark

Il y a de l'évidence que quelques gènes modificateurs existent, qui influençant les effets de VHL en élevant ou baissant les chances de manifester des genres particuliers de tumeurs (par exemple la perte de 6q peut élever l'incidence de tumeurs du SNC, et la modification de MDR1 peut augmenter le risque de tumeurs rénales). Ces interactions pourraient aider à expliquer pourquoi différentes personnes dans la même famille auront des expériences entièrement différentes de VHL.

Les gens dans des familles VHL Type 2 (avec pheos) ont tendance à être un peu plus a risque pour des tumeurs neuroendocriniennes pancréatiques (PNET). La surveillance prudente est exigée pour assurer que tous PNET sont détectés tôt et cette maladie metastatique peut être évitée.

Dr. Catherine Stolle de l'Université de Pennsylvanie a modéré une session sur Genotyping. Genotyping n'est pas facile. Les méthodes varient d'un laboratoire à un autre. Trouver des mutations VHL connues dans les malades diagnostiqués au niveau clinique est un défi; trouver des modifications de grande taille dans les gens avec un diagnostics ambigu est encore plus difficile. La capacités des laboratoires diagnostiques varie considérablement. C'est evident, en examinant des études faites dans les pays avec les plus hauts taux de découverte qu'il y a beaucoup de gens (8-25%) avec une unique tumeur associée au VHL qui auront vraisemblablement un mutation germinale. Le taux de nouvelles mutations est considérable (15-25%) et le taux de mosaicism est petit mais significatif (1-2%).

Joke Jansen, Naim et Hetty Berisha, de la Hollande. Naim est originairement de Kosovo.

Alors sont venu les présentations cliniques. Dr. Hartmut Neumann a étudié l'usage d'analyse PET pour trouver où le pheochromocytoma se cache dans le corps. Il a trouvé que 18F DOPA PET est une procédure très sensible et spécifique pour la découverte des pheochromocytomes et a le potentiel de devenir la méthode de prise d'images utilitaire du futur. MRI a obtenu essentiellement les mêmes résultats, mais exige une interprétation plus habile. L'analyse PET n'est pas encore largement disponible, mais peut être recherché dans le cas d'un pheo insaisissable.

Dr. Edward Oldfield des Instituts Nationaux Américains de la Santé a montré des données fascinants sur l'histoire naturelle, le modèle de croissance, des hemangioblastomes du SNC (systeme nerveux central). C'est important de comprendre que la plupart des hemangioblastomes ne se développent jamais en des tumeurs de taille significatif de point de vue clinique. D'avantage de symptômes sont causés par le kyste que par la tumeur elle-même. La capacité de prévoir lesquelles de ces très petites tumeurs vont être celles qui formeront un kyste nous aiderait à sélectionner des cibles pour thérapie avant le "effet de masse préjudiciable", la pression, commence à accumuler. C'est aussi important d'aviser malades et médecins que de plus grands nombres de petites tumeurs peuvent être vues dû à la qualité de plus en plus plus fine des images, de sorte à soutenir l'espoir et travailler vers le traitement approprié. Ce n'est pas une question de combien de tumeurs que vous avez, mais celle de la taille de ces tumeurs.

Dr. Alessandra Murgia a décrit son programme clinique de VHL à l'Université de Padoue. Un centre du soin clinique qui est une source pour diagnostic différentiel, collaboration clinique et assistance technique aux médecins locaux peut avoir un impact énorme sur les soins cliniques appropriés pour les gens avec VHL.

Dr. Kathlyn Marsot-Dupuch a décrit ses études sur les ELST en France. Parce qu'un ELST peut être présent, meme avec une ouie normale, ils reévaluent les recommandations du NIH de 1997, ou la sélection auditive est choisie comme mode pour déterminer qui a besoin d'étude plus specifique par la prise d'images de l'os temporelle. Elle est d'avis que le ELST devrait être considéré comme une critère clinique majeure pour diagnostic VHL tout comme les hemangioblastomes le sont .

Dr. David Gross d'Israël a présenté ses resultants encourageants sur l'utilisation de halofuginone pour inhiber in vitro l'augmentation de cellules du pheo, dans un petri dans le laboratoire. Dr. Richard a parlé des résultats mixtes qu'il a observé en utilisant SU5416 avec trois malades. Bien qu'aucune des tumeurs n'ont régressée, cela a causé l'oedème dans l'oeil de disparaître, en améliorant la vision. Il est probable qu'il faudra plus d'une drogue pour controller la croissance des tumeurs VHL à cause des influences multiples qui les encouragent.

Dans la discussion générale nous avons parlé un peu de quelques-unes des questions clés pour lequel il devrait y avoir de meilleures réponses:

- Est-ce que nous devrions avoir un ensemble de directives plus pratiquable? Est-ce que c'est raisonnable de recommander un MRI annuellement, quand la réalité est que ce n'est souvent pas économiquement faisable de realiser?

- Quel est le bon âge pour commencer à surveiller des enfants? Les Français commencent maintenant la surveillance régulière à 4 ans. Ils voient plus tôt des symptômes à cause de diagnostic ADN--ils regardent plus tôt et avec de meilleur capacités de prise d'images que jamais auparavant.

Nous étudierons ces questions en plus grand détail puisque nous révisons le Handbook (Manuel) l'année prochaine. (Le Manuel 2005 est maintenant disponible.)

Les affliés allemands et espagnols de la VHL Famille Alliance ont décrit leurs expériences en créant leurs groupes, à decider des sujets à discuter, comment arriver à assembler des gens aux réunions, dans les forums de discussion, ou en discussions par le courriel sur l'internet. Il y a beaucoup d'énergie et de nouvelle organisation en Europe, une grande partie menée par Gerhard Alsmeier, notre Volontaire International de l'année, et par notre nouvelle filiale énergique en Espagne.

Il y avait aussi quinze présentations sur placards, avec de nouvelles contributions par des équipes en Hongrie, Espagne, et Croatie. Les personnes présentes sont venues de six continents!

Hartmut Neumann, M.D., violon, et Klaus Martin Kreusel, M.D., piano

Ce n'était pas seulement question de travail. Vendredi après-midi nous avons visité l'Abbaye, une communauté indépendante impressionnante. Plus tard nous sommes allés dîner au Musée de l'Air dans San Pelagio, à Padoue, où Dr. Neumann nous a regalés tous avec sa traditionnelle sérénade au violon après dîner, avec Dr. Klaus Martin Kreusel de Berlin qui l'accompagna sur le piano.

Lella Guerra, notre personne de contact en Italie, a mené une réunion samedi après-midi pour les familles Italiennes, où ils ont rédigé une constitution pour une Filiale Italienne. Dimanche quinze d'entre nous se sont rencontrés à Abano Terme pour une réunion de la Direction européenne de VHLFA, en partageant des idées pour former des groupes et collaborations à travers Europe et autour du globe.

Comme toujours, c'était dur de dire au revoir. Cette communauté et les attaches que nous avons formé parmi chercheurs, cliniciens, malades, et les familles crée un groupe riche et genereux qui honore et rend hommage à la puissance de la communauté dans son ensemble. Le message le plus important que nous pouvons vous apporter de Padoue est un message d'éspoir. Il y a une communauté globale de scientifiques brillants et docteurs qui travaillent à decouvrir la réponse à ce puzzle et améliorer la vie pour nous tous. Arrivederci en attendant des nous reunir a nouveau --peut-être à Cleveland en octobre?

Photos de Padoue supplementaires.

Paru dans la VHL FamilyForum 10:2, juin 2002. Traduit mars 2003.

Pour autorisation a réimprimer, s'il vous plaît contactez VHL Famille Alliance, editor@vhl.org