A partir de l'état des connaissance du moment dans les sciences de la vie, des moyens thérapeutiques existants, en utilisant les données des recherches précédentes mais aussi les données économiques (comment le médicament remboursera l'investissement de recherche et de mise au point), les scientifiques des laboratoires pharmaceutiques déterminent des programmes de recherche.

LA PHARMACOLOGIE EXPÉRIMENTALE :

LA CHIMIE ET LA BIOLOGIE

Les chercheurs chimistes et biologistes imaginent et construisent des molécules capables de franchir les différentes barrières physiologiques pour agir sur la maladie et sur le lieu où elle se tient. Construire une molécule thérapeutique n'est pas chose simple. Les principes actifs des médicaments sont de « grosses molécules » constituées de nombreux atomes qu'il faut assembler et faire tenir ensemble.

Les chercheurs en pharmacologie ont l'habitude de dire avec modestie, que leur métier consiste plutôt à fermer des portes (cette molécule ne fonctionne pas) mais qu'il leur arrive d’en ouvrir. Pour cela, ils utilisent en premier des modèles informatiques dans lesquels ils ont rassemblé tout ce que l'on sait et des cultures de cellules saines ou malades. Ce sont les essais « in vitro ».

LA RECHERCHE PRECLINIQUE.

Lorsqu'une molécule a l'air de fonctionner « in vitro », on l'essaie « pour de vrai » sur des animaux.

Le devenir du médicament est étudié dans l'organisme animal, notamment son absorption, son métabolisme, sa distribution par la circulation sanguine ou lymphatique, son élimination.

Les animaux de l'expérience sont choisis en fonction de plusieurs critères notamment :

la rapidité de leur cycle de reproduction : les souris se reproduisent vite et l'on peut ainsi vérifier les effets éventuels sur les générations futures
leur sensibilité à telle ou telle maladie et donc tester la molécule sur la maladie
la similarité du fonctionnement de leur organisme avec celui des humains.

Lorsque les résultats sur l'animal le permettent et seulement après examen complet par les autorités administratives, ces expérimentations peuvent débuter chez l'homme.

La mise au point de tests sur des cultures de cellules humaines provenant de divers organes et tissus permet d'apprécier à ce stade de la recherche, plus directement leur toxicité pour l'homme. D' où l'importance de donner ses cellules tumorales lors d'une opération chirurgicale à la banque de tissus, se reporter à VHL FF numéro 14 sept 2006.

Après l'identification d'une molécule en recherche, celle-ci est évaluée in vitro puis sur l'animal. Ces étapes permettent d'avoir une première évaluation de sa tolérance et de son intérêt thérapeutique. Si ces données sont satisfaisantes, parce que la molécule semble plus efficace et/ou moins toxique que le meilleur traitement connu, les tests sur l'homme sont envisagés.

Le laboratoire pharmaceutique qui pense avoir mis au point une molécule prometteuse, dépose une demande d'essai clinique auprès d'un Comité d'Ethique Indépendant, chargé d'examiner l' ensemble du protocole et du déroulement de l'essai. Le comité donne un avis en particulier sur la pertinence du projet et la protection des personnes qui vont y participer.

L'essai clinique ne débutera qu'après avis favorable du comité, qui suivra régulièrement l'avancée de l'essai."

LES ETUDES CLINIQUES

Les études ou essais cliniques ont pour objectif premier de vérifier l'efficacité et l'innocuité d'une molécule chez l'être humain. Ils sont obligatoires dans la procédure permettant la mise sur le marché d'un médicament et ils sont encadrés par des règles éthiques et législatives (en France, loi Huriet 1998).

Avant de commercialiser de nouveaux traitements aux patients concernés, il faut s'assurer qu'ils sont efficaces (plus efficaces que les traitements précédent) et bien tolérés mais aussi de définir pour quelles populations de patients ils sont les plus efficaces.

Certains traitements sont particulièrement puissants, c'est généralement le cas des traitements contre le cancer. Ils provoquent souvent des effets secondaires indésirables. L'objet de la recherche pharmacologique peut simplement consister à les diminuer ou à les faire disparaître.

Enfin, les essais cliniques contribuent à mieux comprendre les caractéristiques d'une maladie.

Ils sont menés sur un grand nombre de personnes volontaires tant saines que malades.

Les essais cliniques sont menés par des médecins ou des équipes hospitalières. Ils se déroulent en 3 phases :

Essais de phase I : A ce stade, les essais sont menés principalement sur un nombre limité de sujets sains*, sous strict contrôle médical. La molécule est testée sur une courte période afin d'évaluer la sécurité d'emploi du produit (la toxicité), la façon dont il est digéré dans l'organisme et comment il s'y transforme (métabolisation), son seuil de tolérance, ainsi que les effets indésirables.
* Pour ce qui concerne le cancer, les essais de phase I sont souvent menés chez des malades volontaires.
Essais de phase II : Ils sont réalisés sur des patients (malades). Leur objectif est de tester l'efficacité du produit (recherche d'activité), d'examiner comment la molécule se répand dans l'organisme et comment elle est dégradée par l'organisme (pharmacocinétique) et de déterminer la dose optimale (posologie). Ces études sont le plus souvent comparatives : l'un des 2 groupes de patients de l'échantillon reçoit la molécule nouvelle tandis que l'autre reçoit un placebo ou un « traitement de référence » (le meilleur traitement précédemment connu).

Essais de phase III : Ils sont identiques à ceux de la phase II mais menés sur de larges populations de patients. Ils permettent de comparer l'efficacité thérapeutique de la nouvelle molécule au traitement de référence (lorsque celui-ci existe) ou bien à un placebo (lorsque aucune thérapie n'existe). Ces essais sont très souvent menés dans plusieurs centres d'études. Généralement, ni le patient, ni l'équipe médicale ne savent quel traitement reçoit chacun des malades (essai en double aveugle) : cela permet d'écarter tout préjugé ou jugement faussé de l'une ou l'autre partie sur son efficacité ou ses effets indésirables.

Parallèlement se déroulent des études de carcinogenèse : elles consistent à examiner si la nouvelle molécule peut provoquer des cancers y compris à plusieurs générations de distance des études de galénique : elles consistent à étudier quelle forme pharmaceutique est la plus efficace : comprimés, patches, injectable, etc. pour agir sur la maladie.

LA COMMERCIALISATION

Lorsque les essais de Phase III sont concluants, le laboratoire dépose auprès de l'autorité nationale, en France l'AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé), aux USA la FDA, un dossier de demande d' Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Le nouveau médicament ne pourra être commercialisé qu'après avoir reçu cette autorisation. Ceci explique pourquoi un médicament nouveau peut être commercialisé aux USA et pas (ou pas encore) en France. En France, l'autorité décide du prix auquel le médicament sera remboursé par la Sécurité Sociale.

Les essais ne s'achèvent pas avec l'autorisation de mise sur le marché, mais se poursuivent tout au long de sa commercialisation . Des essais dits de Phase IV, sont réalisés dans des conditions proches de la prise en charge habituelle. Ces essais ont pour objectifs de repérer d'éventuels effets indésirables rares et non détectés durant les phases précédentes (épidémiologie et pharmacovigilance) et de préciser les conditions d'utilisation pour certains groupes de patients à risques. Cette phase permet aussi d'analyser les interactions médicamenteuses et favorise la mise au point de nouvelles formes galéniques ainsi que des extensions d'indications thérapeutiques.

QUELQUES CHIFFRES :

10 à 15 ans nécessaires pour la recherche et le développement d'un nouveau médicament.

1 seule molécule sur 10 000 molécules criblées, passera toutes les étapes du processus de R&D jusqu'à sa mise sur le marché.

800 millions d'Euros est le coût moyen des investissements nécessaires dans la mise au point d'un nouveau médicament (20 fois plus qu'il y a vingt ans).

3 seulement sur 10 nouveaux médicaments lancés sur le marché, rentabiliseront leurs investissements de R&D.

Pour ce qui nous concerne, dans la famille VHL, des essais cliniques (sur l'homme) viennent de débuter aux USA. Deux laboratoires pharmaceutiques : PFIZER (molécule appelée Stutent) et BAYER (molécule appelée Nexavar) voir article VHL FF mars 2006. Il nous faudra de la patience, 4 à 5 ans pour attendre les résultats des essais cliniques et l'éventuelle commercialisation de ces médicaments. Voir précédentes traductions (VHL FF mars et mai 2006 « nouvelles molécules, nous avons besoin de vous).

Une seconde raison d'espérer est que la communauté scientifique des chercheurs sur le cancer semble s'accorder pour considérer que comprendre comment agit VHL peut aider à comprendre comment se développent certains cancers. De ce fait, un plus grand nombre de chercheurs s'intéressent à notre maladie, c'est ce dont ils ont témoigné en nov 2006, lors du 7ème symposium à London au Canada.

JJ Crampe 01/2007